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Etude de l’impact de la diversité génétique du virus de la fièvre de la vallée du Rift sur sa virulence et son cycle de réplication

La fièvre de la Vallée du Rift (FVR) est une maladie vectorielle principalement transmise par les moustiques. Chez les ruminants, la FVR est responsable d'une forte mortalité néonatale et de nombreux avortements, avec des conséquences économiques importantes pour les pays touchés. La circulation du virus de la FVR (RVFV) est particulièrement active dans les pays d'Afrique de l'Ouest (Sénégal/Mauritanie) où la maladie est endémique. 

Dans un premier temps, afin d'évaluer la virulence des souches circulantes du RVFV, deux souches de terrain ont été étudiées : la souche MRU25010-30 d'origine cameline isolée au nord de la Mauritanie (2010) et la souche MRU2687-3 d'origine caprine du sud de la Mauritanie (2013). Leurs capacités réplicatives et virulences ont été déterminées in vivo chez la souris BALB/c et in vitro sur plusieurs types de cellules telles que des hépatocytes humains (HepaRG), des cellules souches pluripotentes induites (hiPSC) différenciées en cellules neurales (astrocytes, neurones et oligodendrocytes) et des cellules pulmonaires humain (A549, adénocarcinome). Dans le modèle souris, nous avons testé deux voies d'inoculation : intranasale (IN) ou sous-cutanée (SC). Quelle que soit la voie d'inoculation, SC ou IN, la souche MRU25010-30 induit une mortalité plus précoce des souris BALB/c (J3/4 p.i.) par rapport à MRU2687-3 (J8/10 p.i.). Cette mortalité induite par la MRU25010-30 est associée à une charge virale importante dans le foie des souris infectées et une détection précoce du virus dans le cerveau. Dans les différents modèles cellulaires étudiés, la souche MRU25010-30 a induit un titre infectieux 10 à 100 fois plus important que la souche MRU2687-3. Le séquençage profond a révélé que ces deux souches appartiennent à deux lignées génétiques distinctes de RVFV et qu’elles existent sous forme de sous-populations virales. Grâce à la technique de génétique inverse, nous avons montré qu’un seul segment génétique (le segment M) est responsable pour les différences de dynamique de réplication. L’exploration de la diversité intra-souche du segment M a permis l’identification de deux marqueurs génétiques viraux influençant la réplication virale de ces souches in vitro : un situé dans la glycoprotéine d’enveloppe Gn et l’autre dans la région non traduite du segment M

Ces travaux de thèse ont permis de caractériser des déterminants moléculaires clés du génome de deux souches de terrain de RVFV. La caractérisation de leurs mécanismes d’action devrait permettre, à terme, de mieux comprendre la virulence et la pathogénèse induite par RVFV. Ces travaux posent également les bases pour étudier le rôle de la protéine Gn du RVFV dans le cycle viral mais aussi la régulation de l’expression des protéines virales codées par le segment M.

La thèse a été réalisée dans l'équipe BUNYA et dirigée par les Drs Frederick Arnaud, Maxime Ratinier et de Catherine Cetre-Sossah